Nauja pirmosios eilės HRR genų mutavusio metastazavusio kastracijai atsparaus prostatos vėžio terapija

Johnson & Johnson „Janssen Pharmaceutical Companies“ šiandien paskelbė pirminius 3 fazės MAGNITUDE tyrimo rezultatus, kuriuose vertinamas niraparibo, selektyvaus poli-ADP ribozės polimerazės (PARP) inhibitoriaus, panaudojimo kartu su abiraterono acetatu ir prednizonu pacientams, sergantiems metastazavusia kastracija. atsparus prostatos vėžys (mCRPC) su specifiniais homologinės rekombinacijos atkūrimo (HRR) geno pakitimais arba be jų. Atlikus galutinę radiografinio išgyvenimo be progresavimo (rPFS) analizę, gydymo niraparibo ir abiraterono acetato ir prednizono derinys parodė statistiškai reikšmingą pacientų, kuriems buvo pakitęs HRR genas, pagerėjimą. Rezultatai bus pristatyti vėlyvame žodiniame pristatyme (Abstract Nr. 12; Oral Abstract Session A) Amerikos klinikinės onkologijos draugijos genitourinarijos (ASCO GU) vėžio simpoziume, kuris vyks San Franciske ir praktiškai 17 m. vasario 19–2022 d. .

MAGNITUDE (NCT03748641) yra 3 fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, daugiacentris tyrimas, kurio metu vertinamas niraparibo ir abiraterono acetato ir prednizono derinio saugumas ir veiksmingumas, kaip pirmosios eilės gydymas pacientams, sergantiems mCRPC. MAGNITUDE tyrimas buvo sąmoningai sukurtas su dviem nepriklausomomis grupėmis, siekiant įvertinti gydymo poveikį pacientams, turintiems HRR geno pakitimų ir be jų (įskaitant ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2 pakitimus), palyginti su standartine priežiūra. Pacientų, kuriems buvo nustatyti HRR geno pakitimai, grupėje dalyvavo 423 pacientai, o pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į niraparibo ir abiraterono acetato ir prednizono derinį (kombinuota grupė [n=212]) arba placebą ir abiraterono acetatą ir prednizoną (kontrolinė grupė [n) =211]). Vidutiniškai 18.6 mėnesio stebėjimo metu pacientams, priklausantiems kombinuotai grupei su HRR geno pakitimais, nustatytas reikšmingas rPFS pagerėjimas, o ligos progresavimo arba mirties rizika sumažėjo 27 procentais (rizikos santykis [HR] 0.73; p. =0.022). Šis pagerėjimas buvo ryškiausias pacientams, turintiems BRCA1/2 geno pakitimų, kur buvo pastebėtas 47 procentų rPFS rizikos sumažėjimas (HR 0.53; p=0.001), analizuojant aklą nepriklausomą centrinę apžvalgą (BICR). Pastebėtas nuoseklus, bet didesnis tyrėjo įvertinto rPFS pagerėjimas, kuris parodė bendrą 36 procentų rizikos sumažėjimą pacientams, kuriems buvo HRR geno pakitimų (HR: 0.64; p = 0.002), ir 50 procentų riziką pacientams, turintiems BRCA1/2 geną. pakitimų (HR: 0.50; p=0.0006).

233 m. rugpjūčio mėn. grupė be HRR geno pakitimų (n=2020) atitiko iš anksto nustatytus beprasmiškumo kriterijus, todėl gydymo derinys (HR>1) nedavė naudos HRR biomarkerio neigiamų populiacijų atžvilgiu. Nepriklausomo duomenų stebėjimo komiteto rekomendacija registracija į šią grupę buvo sustabdyta, kai tai buvo beprasmiška. Tyrėjai ir pacientai buvo apakinti ir jiems buvo suteikta galimybė tęsti gydymą niraparibu ir abiraterono acetatu bei prednizonu arba gauti tik abiraterono acetatą ir prednizoną tyrimo tyrėjo nuožiūra.

Pacientams, kuriems yra HRR genų pakitimų, kliniškai reikšmingas rezultatų pagerėjimas taip pat buvo pastebėtas atliekant šią pirmąją tarpinę antrinių vertinamųjų baigčių analizę, įskaitant laiką iki citotoksinės chemoterapijos pradžios, laiką iki simptomų progresavimo ir laiką iki PSA progresavimo. Be to, niraparibo ir abiraterono acetato ir prednizono derinys pagerino objektyvaus atsako dažnį. Šios tarpinės analizės metu bendro išgyvenamumo duomenys buvo nesubrendę, todėl bus tęsiamas visų antrinių vertinamųjų baigčių stebėjimas.

Stebėtas niraparibo ir abiraterono acetato ir prednizono derinio saugumo profilis atitiko žinomą kiekvieno vaisto saugumo profilį. Iš pacientų, kuriems buvo pakitęs HRR genas, 67 procentams pasireiškė 3 laipsnio nepageidaujami reiškiniai (AE), o 46.4 procentams – 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai, daugiausia dėl anemijos ir nuovargio. Kombinuotos ir kontrolinės grupės gydymą nutraukė atitinkamai 10.8 proc. ir 4.7 proc. Niraparibo ir abiraterono acetato ir prednizono derinys taip pat išlaikė bendrą gyvenimo kokybę, lyginant su placebu ir abiraterono acetatu ir prednizonu, matuojant pagal vėžio terapijos ir prostatos funkcinio vertinimo (FACT-P) skalę.

Pacientams, kuriems yra HRR geno pakitimų, tokių kaip BRCA1/2, yra didesnė rizika susirgti prostatos vėžiu, o su BRCA susijęs prostatos vėžys paprastai yra agresyvus. Ilgalaikis pacientų, sergančių mCRPC, išgyvenamumas yra mažas, o tiems, kuriems yra HRR genų pakitimų, prognozė yra prastesnė, todėl kyla didelis nepatenkintas medicininis poreikis taikyti naujas šios ligos gydymo priemones.