Mutantinės kamieninės ląstelės nepaiso vystymosi taisyklių

Parašyta redaktorius

Pašalinus vieną geną iš besivystančių širdies ląstelių, jos staiga virsta smegenų ląstelių pirmtakais, todėl Gladstone mokslininkai permąsto ląstelių tapatybę.

Spausdinti draugais, PDF ir el. Paštu

Įsivaizduokite, kad kepate pyragą, bet pritrūkstate druskos. Net ir trūkstant ingredientų, tešla vis tiek atrodo kaip pyrago tešla, todėl kišate ją į orkaitę ir sukryžiate pirštus, tikėdamiesi, kad gausite kažką panašaus į įprastą pyragą. Vietoj to, jūs grįžtate po valandos ir rasite visiškai iškeptą kepsnį.

Tai skamba kaip praktiškas pokštas, tačiau tokia šokiruojanti transformacija iš tikrųjų atsitiko su pelių kamieninių ląstelių lėkšte, kai Gladstone instituto mokslininkai pašalino tik vieną geną – kamieninės ląstelės, kurios turėjo tapti širdies ląstelėmis, staiga priminė smegenų ląstelių pirmtakus. Atsitiktinis mokslininkų stebėjimas pakeičia tai, ką jie manė žinantys apie tai, kaip kamieninės ląstelės virsta suaugusiųjų ląstelėmis ir išlaiko savo tapatybę bręsdamos.

„Tai iš tikrųjų meta iššūkį pagrindinėms sąvokoms apie tai, kaip ląstelės išlieka kurso, kai pradeda savo kelią tapti širdies ar smegenų ląstelėmis“, – sako Benoit Bruneau, PhD, Gladstono širdies ir kraujagyslių ligų instituto direktorius ir vyresnysis naujojo tyrimo, paskelbto XNUMX m. Gamta.

Nėra kelio atgal

Embrioninės kamieninės ląstelės yra pluripotentinės – jos turi galimybę diferencijuotis arba transformuotis į visų tipų ląsteles pilnai suformuotame suaugusio žmogaus kūne. Tačiau reikia daug žingsnių, kad kamieninės ląstelės sukurtų suaugusiųjų ląstelių tipus. Pavyzdžiui, eidamos į širdies ląsteles, embrioninės kamieninės ląstelės pirmiausia diferencijuojasi į mezodermą – vieną iš trijų pirmykščių audinių, randamų ankstyviausiuose embrionuose. Toliau mezodermos ląstelės išsišakoja, kad susidarytų kaulai, raumenys, kraujagyslės ir plakančios širdies ląstelės.

Visuotinai pripažįstama, kad kai ląstelė pradeda diferencijuoti vieną iš šių kelių, ji negali apsisukti ir pasirinkti kitokio likimo.

„Beveik kiekvienas mokslininkas, kalbantis apie ląstelių likimą, naudoja Vaddingtono kraštovaizdžio vaizdą, kuris labai panašus į slidinėjimo kurortą su skirtingomis slidinėjimo trasomis, besileidžiančiomis į stačius, atskirtus slėnius“, – sako Bruneau, kuris taip pat yra Williamo H. Youngerio pirmininkas. Širdies ir kraujagyslių tyrimų srityje Gladstone ir pediatrijos profesorius San Francisko UC (UCSF). „Jei ląstelė yra giliame slėnyje, ji negali peršokti į visiškai kitą slėnį.

Prieš dešimtmetį Gladstone'o vyresnysis tyrėjas Shinya Yamanaka, medicinos mokslų daktaras, atrado, kaip perprogramuoti visiškai diferencijuotas suaugusiųjų ląsteles į indukuotas pluripotentines kamienines ląsteles. Nors tai nesuteikė ląstelėms galimybės šokinėti tarp slėnių, ji veikė kaip slidinėjimo keltuvas atgal į diferenciacijos kraštovaizdžio viršūnę.

Nuo tada kiti tyrinėtojai išsiaiškino, kad naudojant tinkamus cheminius signalus kai kurios ląstelės gali būti paverstos glaudžiai susijusiomis rūšimis, taikant procesą, vadinamą „tiesioginiu perprogramavimu“ – kaip nuoroda per mišką tarp gretimų slidinėjimo trasų. Tačiau nė vienu iš šių atvejų ląstelės negalėjo spontaniškai pereiti tarp drastiškai skirtingų diferenciacijos kelių. Visų pirma, mezodermos ląstelės negalėjo tapti tokių tolimų tipų, kaip smegenų ar žarnyno ląstelės, pirmtakais.

Tačiau naujajame tyrime Bruneau ir jo kolegos rodo, kad, jų nuostabai, širdies ląstelių pirmtakai iš tiesų gali tiesiogiai virsti smegenų ląstelių pirmtakais, jei trūksta baltymo, vadinamo Brahma.

Stebinantis pastebėjimas

Mokslininkai tyrė baltymo Brahma vaidmenį diferencijuojant širdies ląsteles, nes 2019 m. jie atrado, kad jis veikia kartu su kitomis molekulėmis, susijusiomis su širdies formavimu.

Pelės embrioninių kamieninių ląstelių lėkštelėje jie naudojo CRISPR genomo redagavimo metodus, kad išjungtų geną Brm (tą, kuris gamina baltymą Brahma). Ir jie pastebėjo, kad ląstelės nebediferencijuoja į normalias širdies ląstelių pirmtakas.

„Po 10 diferenciacijos dienų normalios ląstelės plaka ritmiškai; jie aiškiai yra širdies ląstelės“, – sako Swetansu Hota, PhD, pirmasis tyrimo autorius ir Bruneau laboratorijos darbuotojas. „Bet be Brahmos buvo tiesiog masė inertiškų ląstelių. Jokio mušimo“.

Atlikusi tolesnę analizę, Bruneau komanda suprato, kodėl ląstelės neplaka, nes pašalinus Brahmą ne tik buvo išjungti širdies ląstelėms reikalingi genai, bet ir suaktyvinti genai, reikalingi smegenų ląstelėse. Širdies pirmtakų ląstelės dabar buvo smegenų pirmtakų ląstelės.

Tada mokslininkai stebėjo kiekvieną diferenciacijos žingsnį ir netikėtai atrado, kad šios ląstelės niekada negrįžo į pluripotentinę būseną. Vietoj to, ląstelės padarė daug didesnį šuolį tarp kamieninių ląstelių kelių, nei kada nors buvo pastebėta anksčiau.

„Mes matėme, kad ląstelė viename Waddington kraštovaizdžio slėnyje, esant tinkamoms sąlygoms, gali peršokti į kitą slėnį, prieš tai nepakilusi liftu atgal į viršūnę“, – sako Bruneau.

Pamokos apie ligas

Nors ląstelių aplinka laboratorinėje lėkštelėje ir visame embrione yra gana skirtinga, tyrėjų stebėjimai turi pamokų apie ląstelių sveikatą ir ligas. Geno Brm mutacijos buvo susijusios su įgimta širdies liga ir sindromais, susijusiais su smegenų funkcija. Genas taip pat yra susijęs su keliomis vėžio formomis.

„Jei pašalinus Brahmą mezodermos ląstelės (pvz., širdies ląstelių pirmtakai) gali virsti ektoderminėmis ląstelėmis (pvz., smegenų ląstelių pirmtakais), tai galbūt geno Brm mutacijos suteikia kai kurioms vėžio ląstelėms galimybę masiškai pakeisti savo genetinę programą. sako Bruneau.

Išvados taip pat svarbios pagrindinių tyrimų lygmeniu, priduria jis, nes jie gali atskleisti, kaip ląstelės gali pakeisti savo pobūdį sergant ligomis, tokiomis kaip širdies nepakankamumas, ir kuriant regeneracinę terapiją, pavyzdžiui, skatinant naujas širdies ląsteles.

„Mūsų tyrimas taip pat rodo, kad diferenciacijos keliai yra daug sudėtingesni ir trapesni, nei mes manėme“, - sako Bruneau. "Geresnis diferenciacijos kelių žinojimas taip pat gali padėti mums suprasti įgimtus širdies ir kitus defektus, kurie iš dalies atsiranda dėl netinkamos diferenciacijos."

Spausdinti draugais, PDF ir el. Paštu

Susijusios naujienos

Apie autorių

redaktorius

„eTurboNew“ vyriausioji redaktorė yra Linda Hohnholz. Ji yra įsikūrusi eTN būstinėje Honolulu, Havajuose.

Palikite komentarą