Nauja informacija apie tai, kaip kasos ląstelių susikirtimas gali paskatinti retą diabeto formą

Parašyta redaktorius

Mutantiniai virškinimo fermentai agreguojasi netoliese esančiose insuliną gaminančiose beta ląstelėse, sukeldami paveldimą būklę, kuri gali atskleisti kitas kasos ligas.

Spausdinti draugais, PDF ir el. Paštu

Kasoje insuliną gaminančios beta ląstelės yra susitelkusios į kitas hormonus gaminančias endokrinines ląsteles ir jas supa kasos egzokrininės ląstelės, išskiriančios virškinimo fermentus. Joslino diabeto centro mokslininkai dabar įrodė, kaip vieną retos paveldimos ligos, žinomos kaip subrendęs jaunų žmonių diabetas (MODY), formą skatina mutuoti virškinimo fermentai, susidarantys kasos egzokrininėse ląstelėse, kurias vėliau pasisavina kaimyninės insuliną išskiriančios beta ląstelės.

Šis atradimas gali padėti suprasti kitas kasos ligas, įskaitant 1 tipo ar 2 tipo diabetą, kai nenormalus molekulinis susikirtimas tarp šių dviejų ląstelių grupių gali turėti žalingą vaidmenį, sakė Joslin vyresnysis tyrėjas Rohit N. Kulkarni, MD, PhD. Joslino salelių ir regeneracinės biologijos skyriaus vadovas bei Harvardo medicinos mokyklos medicinos profesorius.

Daugumą MODY versijų sukelia viena mutacija genuose, ekspresuojančiuose baltymus beta ląstelėse. Tačiau žinoma, kad vienoje MODY formoje, vadinamoje MODY8, mutavęs genas netoliese esančiose egzokrininėse ląstelėse pradeda šį žalingą procesą, sakė Kulkarni, atitinkamas autorius gamtos metabolizmo dokumente, pristatančiame darbą. Jo laboratorijos mokslininkai išsiaiškino, kad MODY8 šio mutavusio geno generuojami virškinimo fermentai agreguojasi beta ląstelėse ir pablogina jų sveikatą bei insulino išskyrimo funkciją.

„Nors endokrininė ir egzokrininė kasa sudaro dvi atskiras dalis, turinčias skirtingas funkcijas, glaudus jų anatominis ryšys lemia jų likimą“, – sakė Kulkarni laboratorijos doktorantas ir pagrindinis šio straipsnio autorius Sevim Kahraman. "Vienoje dalyje besivystanti patologinė būklė pažeidžia kitą."

"Nors MODY8 yra labai reta liga, ji gali atskleisti bendruosius mechanizmus, susijusius su diabeto vystymusi", - sakė Andersas Molvenas, daktaras, prisidedantis autorius ir Bergeno universiteto Norvegijoje profesorius. „Mūsų išvados rodo, kaip ligos procesas, kuris prasideda eksokrininėje kasoje, galiausiai gali paveikti insuliną gaminančias beta ląsteles. Manome, kad toks neigiamas egzokrininės ir endokrininės sistemos ryšys gali būti ypač svarbus norint suprasti kai kuriuos 1 tipo diabeto atvejus.

Kulkarni paaiškino, kad mutavęs CEL (karboksilo esterio lipazės) genas MODY8 taip pat laikomas 1 tipo diabeto rizikos genu. Tai kelia klausimą, ar kai kurie 1 tipo diabeto atvejai taip pat turi šiuos agreguotus mutantinius baltymus beta ląstelėse, sakė jis.

Tyrimas prasidėjo modifikuojant žmogaus egzokrininę (acinarinę) ląstelių liniją, kad būtų išreikštas mutantinis CEL baltymas. Kai beta ląstelės buvo maudomos tirpale iš mutavusių arba normalių egzokrininių ląstelių, beta ląstelės pasisavino ir mutavusius, ir normalius baltymus, sukeldamos didesnį mutavusių baltymų skaičių. Normalūs baltymai buvo suskaidyti dėl reguliarių procesų beta ląstelėse ir išnyko per kelias valandas, tačiau mutantiniai baltymai to nepadarė, o sudarė baltymų agregatus.

Taigi, kaip šie agregatai paveikė beta ląstelių funkciją ir sveikatą? Eksperimentų serija Kahraman ir jos kolegos įrodė, kad ląstelės ne taip gerai išskiria insuliną pagal poreikį, dauginasi lėčiau ir buvo labiau pažeidžiamos mirties.

Ji patvirtino šiuos ląstelių linijų rezultatus, atlikdama eksperimentus su žmogaus donorų ląstelėmis. Tada ji persodino žmogaus egzokrinines ląsteles (vėl ekspresuojančias mutavusį arba normalų virškinimo fermentą) kartu su žmogaus beta ląstelėmis į pelės modelį, skirtą priimti žmogaus ląsteles. „Net ir pagal šį scenarijų ji galėtų parodyti, kad mutavusio baltymo beta ląstelė vėl pasisavina daugiau, palyginti su įprastu baltymu, ir sudaro netirpius agregatus“, - sakė Kulkarni.

Be to, tirdami žmonių, sergančių MODY8, mirusių dėl kitų priežasčių, kasas, tyrėjai pastebėjo, kad beta ląstelėse yra mutavęs baltymas. „Sveikiems donorams beta ląstelėse neradome net normalaus baltymo“, – sakė jis.

„Ši MODY8 istorija iš pradžių prasidėjo nuo diabetu sergančių pacientų, taip pat turinčių virškinimo problemų, klinikinio stebėjimo, dėl kurio buvo nustatytas bendras genetinis vardiklis“, – sakė Helge Raeder, MD, bendraautorius ir Bergeno universiteto profesorius. „Dabartiniame tyrime uždarome ratą mechaniškai susiedami šias klinikines išvadas. Priešingai, nei tikėjomės, virškinimo fermentas, paprastai skirtas žarnynui, buvo suklaidintas, kad prasiskverbtų į kasos salelę, o tai galiausiai pakenktų insulino sekrecijai.

Šiandien MODY8 sergantys žmonės gydomi insulinu arba geriamaisiais vaistais nuo diabeto. Kulkarni ir jo kolegos ieškos būdų, kaip sukurti labiau pritaikytą ir individualizuotą terapiją. "Pavyzdžiui, ar galime ištirpinti šiuos baltymų agregatus arba apriboti jų agregaciją beta ląstelėje?" jis pasakė. „Galime gauti užuominų iš to, kas buvo išmokta sergant kitomis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio liga ir Parkinsono liga, kurios turi panašų agregacijos mechanizmą ląstelėse.

Spausdinti draugais, PDF ir el. Paštu

Susijusios naujienos

Apie autorių

redaktorius

„eTurboNew“ vyriausioji redaktorė yra Linda Hohnholz. Ji yra įsikūrusi eTN būstinėje Honolulu, Havajuose.

Palikite komentarą